赵高设计杀李斯
胡亥做了皇帝之后，更加宠信赵高，封赵高为郎中令。赵高依仗二世恩宠狂妄不可一世，因私仇诛杀了很多人。他害怕群臣向二世报告这些事，于是向二世进言说：“天子之所以尊贵，是因为臣下只能听到他的声音而见不到他的容颜。陛下还很年轻，不一定能对每件事情都了如指掌，现在坐在朝廷上听群臣禀报事物，赏罚举止如有不当的地方，就会在大臣们面前暴露自己短处，从此便不能向天下人显示您的圣明与尊贵了。”二世听了之后点了点头，说：“你说的有理，可是我该怎么办呢？”
李斯
赵高说：“陛下不如深居宫中，由我和熟习法律的侍吏们一起处理大臣所奏之事，如果我们处理不了的事情奏上来以后，再与您一起商量如何处理。这样，大臣们就不敢胡乱上奏是非不明的事，天下人都会称赞您的圣明了。”二世同意这样做，于是，不再坐朝接见大臣，常常住在禁宫里。赵高在宫中侍奉左右，掌管事务，实际上一切事情都是由他来决定。大臣们一个个敢怒而不敢言。
原本和赵高同谋改写诏书的丞相李斯也对赵高的行为不满，赵高听说后，想除掉李斯。
于是，赵高就去见李斯说：“丞相，我有一事相求。现在关东地区盗贼非常多。皇上却增调服徭役的人去造阿房宫，搜集猎狗快马这些无用的东西。我想进谏，但又担心自己是个宦官，地位卑贱，不敢劝说。这其实是您份内的事，您为什么不去劝谏呢？”
李斯说：“其实我很久以前就想劝谏了。可现在皇上不坐朝廷，总是住在深宫之中。我想对他说的话，又不可以让其他人转达。想求见他，他又没有空闲。实在没有办法劝谏啊！”赵高说：“您如果真能劝谏，等到皇上有空闲时我一定来通知您。”
当二世正在饮酒作乐，美女站在面前的时候，赵高便派人通知李斯说：“现在皇上有空，可以进去议事了。”李斯就到宫门求见。这样的情况发生好几次，二世生气了，说：“这个李斯，真是扫兴，我有空的时候他不来。我正寻欢作乐，他就要来议论国家大事。李斯是认为我年少无知，还是认为我见识浅陋？”
李斯被赵高陷害
赵高趁机说：“当初我们密谋之事，丞相是参与了的。现在陛下贵为天子，而丞相并没有封地称王。所以一直怀恨在心。丞相的长子李由现任三川郡守，造反闹事的贼子陈胜等人与丞相本是同乡。正是因为这层关系，所以盗贼们经过三川的时候，李由也不组织攻击，致使事端越闹越大。臣还听说李由与陈贼有过书信往来，由于还没有得到真凭实据，才不敢贸然奏知圣上。”
二世对赵高的话深信不疑，想惩办李斯，但又怕情况不实，就先派人调查三川郡守李由跟反贼沟通的情况。
李斯知道后，才恍悟自己中了赵高的圈套。就上书揭发赵高说：“赵高现在的权力可与陛下相比。他利用陛下的威信，怀有不可告人的野心。从前田常做齐简公的相国，窃取了齐国王位，这是天下人共知的事实，现在赵高图谋不轨，私人的财富可与田常在齐国为相时相比。他又贪得无厌，追逐利益没有止境，现在权力地位仅次于君主，陛下您不将他除去，我担心赵高迟早会造反啊。”
二世看完后非常不屑，说：“怎么会呢！赵高原来虽是宦官，但他不因安定而放纵，不因危难而变心，努力改善自己的品德。他的地位是凭借自己的才能和忠诚得来的，我认为他很贤能，而你却怀疑，这是为什么呢？何况我不信赖赵高，又能信赖谁呢！赵高为人廉洁，坚强而有毅力，下通民情，上合我意。希望你不要再怀疑他！”
二世怕李斯杀了赵高，就私下里把李斯进谏的事告诉赵高。赵高说：“现在丞相所担心的只有我赵高一人；如果我死了，丞相就要学田常那样造反。”
这时，天下起义的军队越来越多，左丞相冯去疾、右丞相李斯、将军冯劫为此劝谏二世，让他暂时停止修建阿房宫，减轻徭役。二世大发雷霆，就将冯去疾、李斯、冯劫交给掌管刑狱的官吏，立案审讯他们还有没有其他罪过。冯去疾、冯劫在狱中自杀了，只有李斯没有死。二世将李斯交给赵高处理，查问李斯与儿子李由一起谋反的情况，李斯否认，赵高便拷打他一千余次，李斯忍受不了苦楚，只好含冤认罪。
李斯自恃有雄辩之才，对国家有功，而且实际并没有谋反的心思，想上书为自己辩说，希望二世醒悟，将他赦免。于是，他便从监狱上书。
书奏呈上以后，赵高命令官吏扔掉而不给二世看，说：“囚犯怎么能上书呢！”
赵高又派他的门客十多人，伪装成御史、谒者、侍中，轮番审问李斯。李斯改用实情回答，又一次遭到严刑拷打。后来二世派人验证李斯的口供，李斯以为还会跟前些日子一样，没敢更改口供。
二世高兴地说：“如果没有赵高，我差点被丞相出卖！”二世派去查核李由的使者到时，李由已被楚兵杀死了。赵高就歪曲事实，把谋反的事强加在李由身上，判定李斯应以五刑论处，在咸阳集市腰斩。李斯与他的次子一同被绑赴刑场。路上，他对次子说：“我想同你一起再牵着黄狗，一同走出上蔡城东门去追逐狡兔，难道还可以做到吗！”于是父子相对而哭。李斯三族被诛杀。
李斯是当之无愧的一代名相。他的才干、文章与书法，均属一流，可惜功成名就的他，死得很惨。他被秦二世与赵高处以极刑，夷三族，腰斩于咸阳。
李斯是个极其能干的人物。他有理想，有谋略，有能力，有才华，但他缺少的是公心。由于他私心太重，急功好利，才导致他人生道路上的大不幸。秦始皇执政时，李斯的才干得以充分发挥，但同时他迎合秦始皇专制独裁统治，“焚书坑儒”给其人生写下了不很光彩的一页。李斯妒忌韩非才干出众，在秦王面前百般诋毁韩非，致使韩非入狱，并派人用毒药逼韩非自尽。这件事暴露了李斯的为人不仁。